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Die extrazelluläre Matrix

Die extrazelluläre Matrix besteht aus einem Geflecht aus Proteinen und Polysacchariden. Die Makromoleküle der Matrix werden in den meisten Geweben vor allem von Fibroblasten gebildet.

Die extrazelluläre Matrix kann unterschiedliche Formen wie Curticula bei Würmern, Zellwand der Pflanzen, Sehnen, Knochen oder Hornhaut beim Menschen bilden. Diese spezialisierten Formen werden zumeist auch von spezialisierten Zellen gebildet.

Die Hauptbestandteile der extrazellulären Matrix sind die Proteoglykane (an Proteine gebundene Glykosaminoglykane (GAG), die Faserproteine Elastin und Kollagen und Anheftungsproteine wie Fibronectin und Laminin.


Proteoglykane

Die GAGs sind Polysaccharide, die durch Aminozucker eine stark negative Ladung erhalten. Die Ketten sind langgestreckt und stark hydrophil. Durch diese Eigenschaften bilden sie schon bei geringen Konzentrationen Gele und machen füllen so, obwohl sie nur 10%  des Gewichts ausmachen einen grossen Teil des Volumens der extrazellulären Matrix aus und können durch den durch die hydrophilen Elemente entstehenden Quelldruck oft einen sehr hohen Druck aushalten.

Das einfachste und deshalb sehr wahrscheinlich enwicklungsgeschichtlich älteste GAG ist das Hyaluronan, eine Kette aus bis zu 25.000 Disacchariden. Dieses GAG unterscheidet sich von allen anderen, da es an der Obfläche der Zellen synthestisiert wird, keine Sulfatgruppen trägt, eine sehr lange Sequenz bildet und nicht an Proteine gebunden ist.

Das Hyaluronan wirkt häufig als Raumfüller, indem es mit Wasser zusammen einen sehr grossen Raum einnimmt, in den dann Zellen einwandern können oder der in der Embryonalphase als Strukturelement fungiert. Viele der Funktionen von Hyaluronan hängen von der Interaktion mit Proteinen oder Proteoglykanen ab.

Mit Ausnahme des Hyaluronan liegen alle anderen GAGs als Proteoglykane vor. Im Gegensatz zu den bis zu dem Anteil von 60%  den die Kohlenhydrate bei normalen Glykoproteinen haben sind in den Proteoglykanen 95%  des Gewichts Kohlenhydrate.

Neben dem Schaffen von wassergefüllten Räumen haben die Proteoglykane auch funktionale Aufgaben; so dienen sie z.B. in der Niere als ein Filter oder sie binden an Wachstumsfaktoren, die häufig entweder nur dann an der Zelle wirken, wenn sie ein Proteoglykan gebunden haben oder durch die Bindung von einer Interaktion mit der Zelle abgehalten werden.

Auch andere Proteine werden von den Proteoglykanen beeinflusst. So können die Proteine auf einen Wirkort beschränkt werden, ihre Aktivität wird sterisch behindert, ihre Oberfläche verändert werden oder aber es wird das Protein durch die Bindung vor einem proteolytischen Abbau geschützt oder es wird durch die Bindung ein Vorrat des entsprechenden Proteins angelegt.

Des weiteren wirken die Proteoglykane auch an der Zelloberfläche als Co-Rezeptoren, indem sie z.B. Wachstumsfaktoren binden und diese dann einem Rezeptor präsentieren.


Proteine der extrazellulären Matrix

In einigen Fällen ist ein starker (Uterus nach der Schwangerschaft) oder aber auch nur ein lokal begrenzter (Durchdringen von Zellen durch die Basalmembran) Abbau der Matrix notwendig.

Hierzu werden von den umliegenden Zellen zwei Gruppen von Proteasen sezerniert: die Metalloproteasen und die Serin-Proteasen. Diese bauen dann selektiv bestimmte Bereiche der Matrix ab.

Kollagen

Das Kollagen besteht aus drei sogenannten $\alpha$-Ketten. Diese sind zu einer seilartigen Struktur umeinander gewunden, wobei drei Kollagenmoleküle eine Helix bilden. Der Drehsinn und die Stabilität wird durch Prolin und Glycin gewährleistet.

Die Kollagene werden in 25 unterschiedlichen Modifikationen synthetisiert und zu ungefähr 15 unterschiedlichen Kollagenstrukturen zusammengesetzt. Die Kollagene bilden sogenannte Fibrillen, die sich extrazellulär zu Fasern zusammenlagern. Man unterscheidet fibrillen-assoziierte Kollagene, die an der Oberfläche der Fibrillen liegen von netzbildenden Kollagenen, die ein maschartiges Netz bilden und Verankerungsfibrillen, die z.B. die Basalmembran mit dem darunter liegenden Bindegewebe verbinden.

Die Kollgene werden an den Ribosomen des ER synthetisiert und in dessen Lumen hydroxyliert. Wenn letzteres nicht stattfinden kann, kommt es zu schweren Krankheiten, wie Skorbut. Die hydroxylierten Pro-$\alpha$-Ketten verbinden sich dann zu einer Prokollagen-Dreierhelix, welche immer noch an ihren Enden Propeptide enthält. Diese werden erst extrazelluär gespalten, so dass sich dann die Kollagene zu einer Fibrille zusammenlagern können. Durch die Propeptide wird die Bildung der Dreier-Helix stabilisiert und es wird verhindert, dass sich die Fibrillen bereits in der Zelle bilden.

Unter dem EM haben die Kollagene eine quergestreifte Struktur. Diese kommt durch die versetzte Anordnung der Fibrillen zustande.

Die fibrillenassoziierten Kollagene sind in ihrer helicalen Struktur an mehreren Stellen unterbrochen und sind somit biegsamer als die restlichen Kollagene. Ausserdem behalten sie ihre Extensionspeptide und lagern sich im Extrazellularraum nicht zu Fibrillen zusammen. Vermutlich sind diese Fibrillen für die Wechselwirkung der Fibrillen untereinander verantwortlich.

Neben den fibrillenassoziierten Kollagene beeinflussen auch die Fibroblasten das von ihnen selbst sezernierte Kollagen, indem sie es durch mechanischen Zug in eine geeignete Form bringen.

Elastin

Das Elastin ist ein Protein aus ca. 750 Aminosäuren und - wie auch das Kollagen - reich an Prolin und Glycin; allerdings ist es nicht glykosyliert und auch nur sehr gering hydroxyliert.

Das Elastin bildet eine stark quervernetzte Matrix. Diese kommt zu Stande, da sich die Proteine über $\alpha$-Helices verbinden und durch hydrophbe Bereiche elastisch gehalten werden.

Über den genauen Mechanismus ist nichts bekannt, man nimmt aber an, dass sich die Proteine im entspannten Zustand zu einem lockeren Knäul zusammenlagern und dann durch einen Zug an den Enden die einzelnen Moleküle gestreckt werden.

Adhäsionsmoleküle

Das erste gut charakterisierte Adhäsionsmolekül war das Fibronektin. Es besteht aus einem Glykoproteindimer. Die Monomere sind am C-terminalen Ende durch zwei Disulfidbrücken verbunden. Die beiden Untereinheiten sind aus einer Reihe von stäbchenförmigen Domänen aufgebaut, welche durch flexible Peptidketten verbunden sind.

Auf den beiden Untereinheiten befinden sich Bindungsstellen für Kollagen, Heparin und unterschiedliche Oberflächenrezeptoren von verschiedenen Zellen.

Es gibt unterschiedliche freie und an die Membran gebundene Formen des Fibronectins, die durch RNA-Spleissen entstehen. Dadurch entstehen gewebespezifische Fibronektinvariationen, die unterschiedliche Aufgaben wahrnehmen (z.B. bei der Wundreparatur).

Wie auch einige andere Adhäsionsmoleküle ist das Fibronectin eine Markierung, die die Wanderung von Zellen steuert.

Die Basalmembran

Neben der Funktion als raumfüllende Substanz bildet die extrazelluläre Matrix unterhalb des Epithels auch die Basalmembran, eine dünne, aber widerstandsfähige Schicht.

Basalmembranen sind ein dünne Schicht extrazellulärer Matrix, die unter den Epithelschichten liegt. Sie wird in erster Linie von den auf ihr ruhenden Zellen synthetisiert. Die Basalmembran besteht aus zwei Schichten, der lamina lucida, die im EM elektronendurchlässig erscheint und der lamina densa, die elektronendicht erscheint. In einigen Fällen gibt es eine dritte Schicht, die lamina reticularis. Alle drei Schichten zusammen bezeichnet man als Grundmembran.

Die Hauptbestandteile der meisten Basalmembranen ist das Kollagen vom Typ IV, das Perecan, ein Proteoglykan und die Glykoproteine Laminin und Entactin.

Das Laminin besitzt eine ganze Reihe von Domänen mit unterschiedlicher Funktion. Einige binden das Kollagen Typ IV und eine binden das Entactin, das die Wechselwirkung mit dem Kollagen stabilisiert.

Ein Bestandteil der Basalmembran ist das Kollagen vom Typ IV. Dieses ist biegsam, da die Helix an 26 Stellen unterbrochen ist, ausserbem bestitzt es noch die Propeptide an den Enden, so dass es sich nicht zu Fibrillen zusammenlagert. Statt dessen treten die Enden in Wechselwirkung miteinander und bilden ein flächiges, wabenförmiges Netzwerk, das sich in Schichten organisiert.

Neben ihrer oben schon erwähnten Funktion als Filter im den Glommeruli der Niere kann die Basallamina auch eine selektive Barriere bilden, die z.B. das Epithel gegenüber den Fibroblasten abschirmt, andere Zellen wie z.B. Makrophagen jedoch hindurchlässt.

Eine entscheidende Bedeutung hat auch die Basalmembran zwischen der Synapse und dem Muskel. Diese steuert sowohl die Lage der ACh-Rezeptoren als auch die Position der Synapsen.


 
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