Second messenger

Es gibt zwei Möglichkeiten, einen Kanal indirekt zu beeinflussen. Zum einen kann dies direkt über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren oder über Rezeptortyrosinkinasen geschehen.

Generell ist die Aktivierung über einen Botenstoff (Second Messenger) zwar langsamer, hat jedoch einer langfristigere Wirkung

G-Proteine sind prinzipiell aus drei Untereinheiten aufgebaut: $\alpha$ , $\beta$ , und $\gamma$ . Die $\alpha$ -Untereinheit ist nur locker mit der Membran assoziiert und sorgt für die Kopplung zwischen Rezeptor und primärem Effektor: Nachdem der Transmitter gebunden hat, tauscht die $\alpha$ -Untereinheit das von ihr gebundene GDP gegen ein GTP aus und diffundiert durch die Membran, bis es auf den sekundären Effektor trifft. Dieser wird aktiviert und die $\alpha$ -Untereinheit deaktiviert sich selbst, indem sie das GTP zu GDT hydrolysiert und wieder an die beiden anderen Untereinheiten bindet.

Durch Gabe von schwefelsubstituiertem GTP, kommt es zu einer dauerhaften Bindung mit der $\alpha$ -Untereinheit, was den Effektor entweder blockiert oder dauerhaft aktiviert.

Für das Resultat eines G-Protein-gekoppelten Mechanismus gibt es mehrere Möglichkeiten: Zunächst kann entweder das G-Protein einen Rezeptor direkt beeinflussen, oder diese Beeinflussung läuft über einen der unten genannten Mechnismen und eine Phosphorylierung. Der erste Mechanismums ist schneller, der letztere dagegen von längerer Wirkung und besser steuerbar:

Die Phosphorylierung kann einen Kanal nich nur öffnen oder schliessen, sondern auch dessen Empfindlichkeit beeinflussen; ausserdem kann durch die Phosphorylierung von Proteinen, die an der Genexpression beteiligt sind, eine langfristige Änderung eingeleitet werden.

Neben den unten genannten Second Messenger hat man ausserdem für cGMP (vor allem im Sehsystem) und für Kohlen- (CO) und Stickstoffmonoxid (NO) eine Wirkung als Second Messenger gefunden.

Vor allem NO ist ein interessante Second Messenger, da er Reaktionen auch zwischen Zellen vermitteln kann. NO wirkt als Relaxationsfaktor, indem er die Guanylatcyklase zur Bildung von cGMP stimuliert und so z.B. zu einer Relaxation der Myofibrillen führt.

NO wird durch die NO-Synthase aus Arginin synthetisiert. Die NO-Synthase kann durch Calmodulin regulier werden; sie wird bei einer Konzentration von ca. 1mol/l aktiv.

Ihre Wirkung entfalten CO und NO durch Bindung an eine Häm-Gruppe bestimmter Proteine.

cAMP

Bei einem cAMP-abhängigen Weg laufen folgende Schritte ab:

Der Transmitter bindet an den Rezeptor.
Ein Stimulatisches G-Protein wird aktiviert.
Das G-Protein (genauer: die $\alpha$ -Unterinheit) bindet GTP statt, GDP.
Das G-Protein stimuliert die Adenylatcyklase.
Diese wandelt ATP in cAMP um.
Das G-Protein hydrolysiert GTP zu GDP, fällt dadurch von der Adenylatcyklase ab.
Die cAMP-Produktion wird gestoppt.
cAMP aktiviert eine Proteinkinase, indem es die regulatorische Untereinheit dieses Proteins von der katalytischen trennt: $R_2C_2 \quad + \quad 4 cAMP \quad \longrightarrow \quad 2 R(cAMP) \quad + 2 C$
Diese Untereinheiten phosphorylieren ihre Substrate unter ATP-Verbrauch. Die Kinase erkennt ihr Substrat über die Phosphorylierungssequenz. Bei der cAMP-abhängigen Proteinkinase ist diese z.B. «Arg - Arg - beliebig - Ser ».
Durch eine eventuelle Autophosphorylierung kann die regulatorische Untereinheit so phosphoryliert werden, dass auch nach Abnahme des cAMP-Spiegels die Untereinheiten erst langsam wieder aneinander binden.

Unabhängig von diesem Weg besteht ausserdem die Möglichkeit, dass das cAMP direkt die Proteinkinase A aktiviert, indem 4 cAMP an die regulatorische Untereinheit binden und so die katalytische Untereinheit aktivieren. Diese kann dann eine Calciumkanal oder den Transkriptionsapparat phosphorylieren.

Inositoltriphosphat (IP3)

Der Mechanismus, der IP3 als Signalmolekül verwendet läuft wie folgt ab:

Über einen G-Protein-gekoppelten Mechanismus werden die Phospholipasen C und A2 (in der Membran sitzend) aktiviert.
Die Pholpholipase C katalysiert folgende Reaktionen:
- $Phosphatidylinositol (PI) \quad \longrightarrow \quad Diacylglycering (DAG) \quad + \quad IP_1$
- $PIP_4 \quad \longrightarrow \quad IP_2$
- $PIP_2 \quad \longrightarrow \quad IP_3$
Über weitere Kaskaden kann IP₃ zu IP₄ und IP₅ werden.
Durch das DAG wandert die Proteinkinase C in die Membran und wird dort aktiviert.
Die Proteinkinase C erzeugt weiteres IP₃ und DAG.
Das IP₃ erhöht die Calciumkonzentration der Zelle, indem das endoplamatische Retikulum Calcium freisetzt.
Das Calcium bindet an Calmodulin.
Das veränderte Calmodulin aktiviert die CaM-Kinase II.
Die ebenfalls aktivierte Phospholiase A2 (siehe oben) verwandelt Phosphatidylinositol in Archidonsäure.
Durch weitere Modifikation der Archidonsäure und dere Abbau werden weitere Signalwege ausgelöst. Da sie fettlöslich ist, kann sie auch in andere Zellen einwandern und ihren Effekt dort ausüben.

Tyrosinkinasen

Tyrosinkinasen besitzen nur eine Transmembrandomäne. Im extracellulären Raum können sie Peptide, wie z.B. EGF oder NGF binden. Die Kinase wird nur dann aktiv, wenn zwei Liganden binden. Dies hat zur Folge, dass sich ein Dimer aus 2 REzeptoren bildet und diese sich zunächst wechselseitig autophosphorylieren. Dann folgt an der cytoplamatischen Domäne eine Phosphyorylierung von Tyrosinresten. So werden Proteine beeinflussst und vor allem durch das phosphorylieren von anderen Kinasen kann der Effekt exponentiell verstärkt werden.

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